HDN อาจเกิดจากความไม่เข้ากันของหมู่เลือด ABO เกิดขึ้นเมื่อแม่ที่มีเลือดกรุ๊ป O ตั้งครรภ์พร้อมกับทารกในครรภ์ที่มีกรุ๊ปเลือดอื่น (กรุ๊ป A, B หรือ AB) ซีรั่มของมารดามี anti-A ตั้งครรภ์ และ anti-B ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ ซึ่งมีแนวโน้มว่าอยู่ในระดับ IgG ดังนั้นจึงสามารถข้ามผ่านรกและเม็ดเลือดแดงของทารกในครรภ์ได้